MYCN è uno dei bersagli molecolari più rilevanti nello studio del neuroblastoma ad alto rischio, ma per decenni è stato anche uno dei più difficili da colpire direttamente con un farmaco. La Dott.ssa Susan Cohn, tra i maggiori esperti internazionali di neuroblastoma e collaboratrice scientifica di Biogenera, spiega perché e quale differente approccio viene esplorato con BGA002.
Il neuroblastoma è un tumore pediatrico caratterizzato da una notevole eterogeneità biologica. In alcune delle forme più aggressive, una delle alterazioni più rilevanti riguarda MYCN, un oncogene la cui amplificazione è associata a malattia ad alto rischio e a una prognosi più sfavorevole.
Per questo MYCN rappresenta da tempo un obiettivo centrale della ricerca oncologica. Il problema è che intervenire direttamente su questo bersaglio si è dimostrato particolarmente complesso.
Perché MYCN è così difficile da colpire?
Il gene MYCN contiene le informazioni necessarie alla produzione della proteina N-Myc, appartenente alla famiglia dei fattori di trascrizione, proteine che regolano l’attività di numerosi altri geni.
Come spiega la Dott.ssa Susan Cohn:
“MYCN is a protein that’s called a transcription factor, and transcription factors regulate the expression of multiple genes. This particular type of protein has been incredibly difficult to target with drugs, and that’s why we’re so excited that BGA002 fundamentally is different and has been demonstrated to decrease MYCN expression.”
Molti farmaci convenzionali funzionano legandosi a una struttura ben definita di una proteina, come una tasca molecolare o un sito enzimatico.
Nel caso di N-Myc, questa strategia è particolarmente difficile: la proteina presenta ampie regioni intrinsecamente disordinate e non dispone di una classica tasca facilmente utilizzabile dalle piccole molecole farmacologiche.
È uno dei motivi per cui MYCN è stato a lungo considerato un bersaglio estremamente difficile da colpire direttamente.
L’approccio anti-gene di BGA002
BGA002 è il candidato farmaco più avanzato della pipeline di Biogenera ed è stato sviluppato attraverso la tecnologia PNA – Peptide Nucleic Acid e la piattaforma proprietaria MyGenera™.
La differenza fondamentale è che l’obiettivo non è bloccare direttamente la proteina N-Myc una volta prodotta, ma intervenire più a monte, sull’espressione del gene MYCN.
La Dott.ssa Cohn descrive così questo approccio:
“BGA002 is a very novel drug. It actually binds the MYCN gene, the DNA that codes for MYCN, and by binding this gene it inhibits the gene from translating into RNA and protein and thereby decreases MYCN expression.”
In termini molecolari, BGA002 è un oligonucleotide anti-gene basato su PNA progettato per riconoscere una specifica sequenza del DNA di MYCN e interferire con la sua trascrizione.
Il principio può essere riassunto in modo semplice:
DNA → RNA → proteina
Intervenendo sul primo passaggio, l’obiettivo è ridurre la produzione di RNA messaggero e, di conseguenza, della proteina N-Myc.
È quindi un approccio concettualmente diverso dal tentativo di bloccare farmacologicamente una proteina già presente nella cellula.
Studi preclinici pubblicati hanno valutato il silenziamento anti-gene di MYCN mediante BGA002 in modelli sperimentali di neuroblastoma. Questi risultati rappresentano la base scientifica del programma e dovranno ora essere verificati attraverso la sperimentazione clinica nell’uomo.
Quarant’anni di progressi, ma il bisogno clinico rimane
La prospettiva della Dott.ssa Cohn permette anche di osservare quanto sia cambiato il trattamento del neuroblastoma negli ultimi decenni.
Cohn ha iniziato la propria formazione oltre quarant’anni fa, in un periodo in cui le opzioni terapeutiche per molti bambini erano molto limitate. Fu proprio durante la specializzazione in pediatria che decise di dedicare la propria carriera allo studio del neuroblastoma e allo sviluppo di terapie più efficaci.
Oggi lo scenario è profondamente diverso.
“Survival for patients with neuroblastoma has improved over the last four decades. Currently, if a patient is diagnosed with high-risk neuroblastoma, they have approximately a 60% chance of being disease-free at three years. However, that means that 40% of the children unfortunately continue to lose their lives.”
I progressi ottenuti sono quindi importanti, ma il bisogno clinico resta rilevante, soprattutto nelle forme ad alto rischio.
E c’è un secondo elemento da considerare: il costo terapeutico di questi progressi.
“The improvements that we have seen in outcome for patients with high-risk neuroblastoma have come at a dramatic cost. Over the past four decades, we have increasingly increased the intensity of the treatments that we use to treat children with neuroblastoma. Unfortunately, this very intensive multimodality therapy has significant short- and long-term toxicities, and many survivors have significant health problems.”
La ricerca di nuove strategie non riguarda quindi soltanto la possibilità di migliorare ulteriormente l’efficacia dei trattamenti, ma anche quella di sviluppare approcci più selettivi verso i meccanismi molecolari che guidano la malattia.
Una strategia di precisione contro un bersaglio storico
La storia di MYCN rappresenta bene una delle grandi sfide dell’oncologia di precisione: identificare un bersaglio biologicamente importante non significa necessariamente disporre di un farmaco capace di colpirlo efficacemente.
L’approccio sviluppato da Biogenera con BGA002 tenta di cambiare prospettiva: non bloccare direttamente la proteina, ma intervenire sull’espressione del gene che ne determina la produzione.
BGA002 è ancora un candidato farmaco sperimentale e non è una terapia approvata.
Biogenera ha completato la produzione del lotto clinico secondo standard GMP e il programma di sviluppo prevede un primo studio clinico di Fase I nel neuroblastoma ad alto rischio.
Il passaggio alla sperimentazione clinica sarà fondamentale per valutare sicurezza, tollerabilità e comportamento del candidato farmaco nell’uomo e comprendere se il razionale scientifico osservato nei modelli preclinici potrà tradursi in un beneficio concreto per i pazienti.
È qui che si apre il prossimo capitolo dello sviluppo di BGA002.
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